Panic isimli bir grupta çalarken gazetede gördüğü bir ilanla Metallica’ya katılan Dave Mustaine, küçük yaşlardan gelen ailesel psikolojik travmalarına, alkol ve uyuşturucu bağımlılığını da eklemesi ile hırçın ve öfkeli bir kişiliğe sahip olmuştu. Bu öfke, Metallica ile trajik bir şekilde, yollarının ayırlmasına neden oldu. Bu olay, öfke ve hırçınlığı zirveye taşıdı ve Heavy Metal tarihinin en büyük gruplarından Megadeth’in miladı oldu.

Mustaine, bas gitarist David Ellefson, gitarist Kery King ve baterist Lee Rausch ile Megadeth’i kurdu. İlk önceleri vokal için arayışa girseler de, daha sonra Dave’in vokal de yapmasına karar verdiler. Bu ekip birkaç konser verdikten sonra fire vermeye başladı. Kery King, Slayer’e döndü ve yerine Chris Poland geldi. Lee Rausch’un yerine de Gar Samuelson getirildi.

Yıl 1984’ü gösterdiğinde Combat Records’la anlaştılar. Mayıs 1985 yılında ise ilk albümlerini, “Killing Is My Business... And Business Is Good”’i piyasaya sürdüler. Mustaine’in piyano da çaldığı albümün şarkı sözleri genelde gençlik, ölüm, thrash ve siyaset ile ilgiliydi.

1986 yılında Metallica’nın basçısı ve Dave’in yakın arkadaşı olan Cliff Burton’un, turne otobüsünün kaza yapması sonucu ölmesi, Dave’i yasa boğdu. Aynı yılın Kasım ayında grubun ikinci albümü, “Peace Sells... but Who’s Buying?” piyasaya sürüldü. Albümün çıkması ile birlikte “Wake up Dead” isimli turneye çıktılar. Turnenin açılışını ise Overkill yapmıştı. Bu turnenin ardından Chris Poland ve Gar Samuelson gruptan ayrıldı. Chuck Behler baterist olarak gruba dahil olurken, Malice’ten Jay Reynolds, Chris’in yerine uygun biri bulunana kadar Megadeth’e yardımcı oldu. Bu ekip 1987’de Alice Cooper’la, sonra da Mercyful Fate’le turneye çıktı. Bir süre sonra Jeff Young grubun yeni gitaristi olarak ilan edildi.

Mart 1988’de 3. albümleri, “So Far, So Good... So What?” Capitol Records etiketi ile yayınlandı. Ağustos ayında, Kiss ve Iron Maiden ile Donington Festivali’nde aynı sahneyi paylaştı ve ‘Monsters of Rock’ turnesinin açılışını yaptı. Ertesi yıl Jeff Young ve Chuck Behler gruptan ayrıldılar. Bunun üzerine yıl ortasında Nick Menza baterist olarak gruba katıldı.

1990’da, Alice Cooper’ın "No More Mr. Nice Guy" şarkısını cover’layan grup, lead gitarist açığını Şubat ayında Marty Freidman ile anlaşarak kapatmış oldu. Ekim ayında grubun 4. stüdyo albümü, “Rust In Peace” yayınlandı ve grup, Slayer, Testament ve Suicidal Tendencies’la beraber “Clash Of The Titans” turnesine çıktı.

1991’de Mustaine, Pamela Anne Casselberry ile evlendi. Ardından grup, "Rusted Pieces" adlı ilk videosunu çıkardı. "Bill & Ted’s Bogus Journey"e soundtrack olmak üzere "Go To Hell" şarkısını hazırladılar. Amerika’yı kapsayan “Clash Of The Titans” turnesine, Anthrax Alice In Chains ve Slayer ile birlikte çıktılar.

Mayıs 1992’de “Super Mario Bros.” filmine soundtrack olan “Breakpoint” şarkısı yapıldı. Temmuz’da ise yeni albüm, “Countdown To Extinction” piyasaya sürüldü. Aynı yıl "Exposure Of A Dream" adlı videoyu çıkardılar. Mustaine’nin oğlu Justis dünyaya geldi.

1993 yılında grup, Diamond Head ve Metallica ile “Milton Keynes Bowl”’da ayne sahnede yer aldı. Iron Maiden’in Avrupa turnesinde birkaç gün ön grup olarak yer aldılar. Aerosmith’in “Get a Grip” isimli Amerika turnesinden kovuldular.(Yerlerine Jackyl gelmişti.) “Countdown To Extinction” turnesinde açılışı Pantera yaptı. “Last Action Hero” filmine “Angry Again”, “The Beavis And Butthead Experience” filmine ise “99 Ways To Die” parçaları soundtrack oldu.

Kasım 1994’te 6. stüdyo albümleri, Youthanasia yayınlandı. Grup MTV’de "Night of the Living Megadeth" isimli bir programda çaldı. Black Sabbath’ın Paranoid adlı şarkısını “Nativity in Black:A Tribute to Black Sabbath” albümü için cover’ladılar.

Mart 1995’te “Hidden Treasures” isimli toplama albümü yayınladılar. Ardından “Evolver: The Making of Youthanasia” videosunu çıkardılar.

Haziran 1997’de “Cryptic Writings” isimli albümlerini yayınladılar. “Almost Honest” isimli şarkıları "Mortal Kombat" için remix haliyle kullanıldı. “Ozzfest ’98” festivalinde sahne aldılar. Ardından Nick Menza gruptan ayrıldı ve yerine Jimmy De Grasso getirildi.

Ağustos 1999’da “Risk” isimli albümlerini piyasaya sürdüler. Albüm, Lars Ulrich’in Megadeth için “Risk almıyorlar” demesi üzerine şekillendi. Bu albüm ile Megadeth Altın Plak ödülünü kazandı. Bu albüm birçok kişi tarafından, grubun çizgisi dışında bir albüm olarak tanımlandı. “Universal Soldier 2” filmi için albümde yer alan “Crush’Em” soundtrack olarak seçildi.

2000 yılında Marty Friedman gruptan ayrıldı ve yerine Savatage grubundan Al Pitrelli getirildi. Capitol Records ile yollarını ayıran grup, Sanctuary Records ile anlaştı. “Capitol Punishment: The Megadeth Years” isimli toplama albümü yayınlandı. “Kill the King” isimli parça radyolarda 1 numaraya kadar çıktı.

Mayıs 2001’de 11. stüdyo albümleri olan “The World Needs A Hero” yayınlandı. Grup Türkiye’nin de aralarında bulunduğu birçok yerde konserler verdi. Daha sonra “Rude Awakening” isimli çift CD’lik ilk konser albümlerini yayınladılar.

Tarihler 3 Nisan 2002’yi gösterdiğinde, 20 milyondan fazla albüm satışına ulaşan, 7 kez Grammy’e aday gösterilen Megadeth, resmi sitesinde dağıldığını açıklıyordu. Sitede, Dave Mustaine’in sol kolundaki sinirlerde ciddi problem olduğu ve gitar çalamayacak durumda olduğu yazıyordu. Bu şok haberin üzerinden tam 2 sene geçtikten sonra Dave, müziğe tekrar döneceğini açıkladı.

Eylül 2004 tarihinde, Megadeth’in dağılmadan önceki materyallerinden oluşan “The System Has Failed” isimli albümü yayınlandı. Ekim ayında “Blackmail the Universe” turnesine katılan grubun üyeleri şöyle idi: Gitarda Glen Drover, davulda Shawn Drover ve basta James MacDonough.

2005 yılında Gigantour isminde bir festival turnesi düzenlediler. Festivalde ana sahnede; Dream Theater, Anthrax, Fear Factory, The Dillinger Escape Plan ve Nevermore, ikinci sahnede; Life of Agony, Symphony X, Dry Kill Logic ve Bobaflex yer aldı. Montreal ve Vancouver konserleri DVD ve CD olarak kaydedildi ve 2006’da piyasaya sürüldü. 9 Ekim 2005’de Arjantin’de verdikleri konser, DVD olarak 2007 Mart ayında “That One Night” ismi ile piyasaya sürüldü.

2006 Şubat’ında James MacDonough gruptan ayrıldı ve yerine James LoMenzo geldi. Mart ayında “Arsenal of Megadeth” isimli DVD’yi piyasaya süren grup, Mayıs ayında Sanctuary Records ile yollarını ayırarak, Roadrunner Records ile anlaştı. Aynı yıl içerisinde Gigantour’un ikincisini düzenledi.

14 Mayıs 2007 tarihinde, grup “United Abominations” isimli albümlerini yayınladı. Birleşmiş Milletler’e gönderme niteliği taşıyan albümün ilk single’ı, "A Tout Le Monde (Set Me Free)" oldu. Albümün grubun son albümü olacağı söyleniyor. Zira Dave’in kolundaki hastalıktan sonra sırtında da stenosis isimli bir sinir hastalığı ortaya çıktı.