Seatle’da 1987 yılında gitarist Jerry Cantrell’in vokalist Layne Staley’i “Diamond Lie” grubuna davet etmesi sonucu ilk oluşuma başladı. Basçı Mike Starr’ın ve davulcu Sean Kinney’in katılımıyla ilk halini oluşturan grup, yazdıkları bestelerin ardından grubun ismini “Alice In Chains” olarak değiştirdi. İsmini Staley’in eski grubu “Alice N’ Chainz”den alan grup, 1989 yılında Columbia Records ile anlaşarak 1990 yılında “We Die Young” adlı EP’yi çıkardı. EP ile aynı adı taşıyan “We Die Young” parçasıyla radyolarda yer almaya başlayan Alice In Chains, aynı yıl “Facelift” adındaki ilk albümünü yayınladı.

“Facelift” albümü 1990’larda başlayan ‘grunge’ müziğinin ilk yapıtlarından biri olarak kabul edilirken, albümde bulunan “Man In The Box” parçasına çekilen video kliple Alice In Chains, MTV ekranlarına gelmeye başladı. Albüm, Amerika listelerinde 42 numara olurken, aynı zamanda gruba satışlarıyla altın plak kazandırdı.

Albüm sonrası Van Halen ve Iggy Pop ile turneye çıkan Alice In Chains, 1992 yılında “Sap” isimli akustik albümünü yayınladı. Albümdeki “Brother” ve “Am I Inside” parçalarında Heart grubundan Ann Wilson geri vokallerde yer alırken, Mudhoney’den Mark Arm ve Soundgarden’dan Chris Cornell “Right Turn” adlı parçada konuk müzisyen olarak yer aldı. Aynı sene Cameron Crowe’un Seattle grupları üzerine çektiği “Singles” filminin soundtrack’ine “Would?” parçasıyla katılan grup, bu film sonrası edindiği isim ile bir sonraki albümü üzerinde yoğunlaştı.

Eylül 1992’de “Dirt” adlı 3. albümünü çıkartan Alice In Chains, bu albümle sert gitar melodilerinin yanına Staley’in karanlık sözlerini de ekleyerek grunge müzik tarihinin en önemli albümlerinden birini hazırlamış oldu. Albüm, Amerika listelerinde 6 numara olurken, Billboard dergisinin hazırladığı Heatseeker listesinde 1 numaraydı. Albümde bulunan “Sickman”, “Junkhead”, “Dirt”, “God Smack”, “Hate To Feel” ve “Angry Chair” parçalarının sözlerinde Staley’nin eroin bağımlılığının etkileri gözlendi. Albüm birçok fan tarafından Alice In Chains’in en iyi albümü olarak kabul ediliyor.

“Dirt” albümünün turnesi sırasında basçı Mike Starr gruptan ayrılma kararı alırken, gruba Ozzy Osbourne’nin basçısı Mike Inez dahil oldu. 1993 yılında stüdyoya giren grup, “Last Action Hero” filminin soundtrack’i için “What The Hell Have I?” ve “A Little Bitter” adlı iki yeni parça kaydetti. Aynı sene Tool, Primus, Rage Against The Machine ve Babes In Toyland gruplarıyla ‘Lollapalooza’ festivaline katılarak birçok müzik severin beğenisini kazanan grup, aynı yıl bir sonraki albüm için stüdyoya girdi.

Birçok fan tarafından yine çok sert bir albüm çıkaracağına inanılan Alice In Chains, herkesi şaşırtarak 1994 yılında”Jar Of Flies” adlı oldukça yumuşak, bir o kadar da olgun olan EP’yi yayınladı. EP, Amerika listelerinde 1 numara olurken, EP’den çıkan single’lar “Don’t Follow”, “No Excuses” ve “I Stay Away” listelerde kendilerine rahatlıkla yer bulabildi. Cantrell’in gitarı ve Staley’nin vokaliyle grubun en önemli dönüm noktasından biri olan “Jar Of Flies”, içinde barındırdığı yaylı aranjmanlarla da dikkat çekti.

1995 yılında Layne Staley, Screaming Trees’den Barrett Martin ve Pearl Jam’den Mike McCready ile birlikte Mad Season adlı yan projeyi oluşturarak, aynı sene “Above” adlı albümü yayınladı. Albümde Mark Lanegan konuk müzisyen olarak gruba katılırken, albüm Amerika listelerinde 24 numara oldu.

Aynı yıl Alice In Chains yeniden stüdyoya girdi ve kendisiyle aynı ismi taşıyan “Alice In Chains” albümünü yayınladı. “Facelift” ve “Dirt” albümlerinde olduğu gibi yine sert bir albüme imza atan grup, bu albümle Amerika listelerinde 1 numara oldu. Staley’nin ilerleyen uyuşturucu bağımlılığı nedeniyle bu albüm sonrası turneye çıkamayan Alice In Chains, bu albüm sonrası bir daha bu kadroyla stüdyoya giremeyecekti.

1996 yılında MTV Unplugged’da sahne alan Alice In Chains, bu performansını “Unplugged” albümüyle hayranlarıyla buluşturdu. Albüm, Amerika listelerinde 3 numara olurken, albümden single olarak “Would?”, “Down In A Hole” ve “Nutshell” çıktı. Albümde ayrıca “The Killer Is Me” adlı yeni bir parçayı sunan grup, bu performansda Scott Olson ile birlikte çalıştı.

Bu albüm sonrası KISS ile birlikte turneye çıkan Alice In Chains, 3 Temmuz’da Kansas’da verdiği konserde Layne Staley ile son kez sahneye çıktı. Staley’nin ilerleyen uyuşturucu sorunu grubun çalışmasını engellerken, Jerry Cantrell 1998 yılında “Boogy Depot” adındaki ilk solo albümünü yayınladı. Senenin sonuna doğru Staley ile stüdyoya giren grup, “Get Born Again” ve “Died” adında iki parça kaydetti. 1999 Haziran ayında grubun şirketi Columbia Records, “Nothing Safe: Best Of the Box” adlı derleme albümünü yayınladı. Bu albümün ardından 48 şarkılık “Music Bank” adlı box set’i çıkartan Alice In Chains, 2000 yılında de “Live” adlı konser albümüyle vitrinlerdeki yerini aldı.

2001 yılında “Greatest Hits” adındaki bir başka derleme albümü yayınlayan Alice In Chains, 2002 yılında Layne Staley’in yüksek dozda uyuşturucu kullanarak ölmesiyle tüm müzik severleri yasa boğdu. Seattle akımının en önemli müzisyenlerinden biri olarak kabul Staley’in ölümünün, kendisi gibi grunge müziğin önemli ismi Kurt Cobain’in ölümünden 8 yıl sonra meydana gelmesi büyük bir rastlantı olarak kabul edilirken, Jerry Cantrell üzüntüsünü 2002 yılında çıkardığı “Degradation Trip” adlı 2. solo albümüyle yansıttı.

Layne Staley’nin ölümünden 3 yıl sonra Jerry Cantrell, Sean Kinney ve Mike Inez, Damageplan grubunun vokalisti Pat Lachman ile beraber Seattle’da Tsunami Felaketi’nin mağdurları yararına bir konser gerçekleştirdi. Konserde sahneye konuk müzisyen olarak Tool’dan Maynard James Keenan, Puddle Of Mud’dan Wes Scatlin ve Heart’dan Ann Wilson çıkarken, grup 2006 yılında Amerika’da, Avrupa’da ve Japonya’da sahne aldı. Bu konserler sırasında vokale Cantrel’in solo albümlerinde çalışmış olan William DuVall geçerken, Guns N’ Roses’ın önemli ismi Duff McKagan gruba gitarıyla eşlik etti. Bu konserlerde sahneye çıkan diğer önemli müzisyenler Metallica’dan James Hetfield ile Pantera’dan Phil Anselmo olurken, grubun şirketi aynı yıl “The Essential Alice In Chains” adlı 3 CD’lik derleme albüm piyasaya sürdü.